Ho fetola karabelo ea 'mele ea ho itšireletsa mafung: Liphetoho tsa LRRK2 le GBA1

Phuputsong ena, bangoli ba hlahloba kamoo mefuta e 'meli ea bohlokoa ka ho fetisisa ea liphatsa tsa lefutso bakeng sa lefu la Parkinson e susumetsang karabelo ea 'mele ea ho itšireletsa mafung ho ketsiso ea baktheria e totobatsang kamano e ka bang teng pakeng tsa liphatsa tsa lefutso, tikoloho le ho ruruha ho Parkinson's. Kajeno, ke thabile haholo hore ebe ke kopantsoe le e mong oa bangoli ba tsamaellanang le 'na ba pampiri ena, Rebecca Wallings, mofuputsi oa Univesithi ea Indiana Indianapolis.

Becky, rea u amohela ho podcast.

Ngaka Rebecca Wallings: Ke leboha haholo ka ho ba le nna, Michele.

Ngaka Michele Matarazzo: Kahoo ke rata ho qala ho tsoa litšoantšong tse kholo. Ena ke taba e rarahaneng. [00:01:00] Ke nahana hore re qala ho utloisisa haholoanyane ka lintho tsena le ka tšebelisano-'moho pakeng tsa ho senyeha ha methapo ea kutlo, ho ruruha, karabelo ea 'mele ea ho itšireletsa mafung, lintho tsa mofuta ona. 'Me ho bile le thahasello e ntseng e hola karolong ea sesole sa 'mele lefung la Parkinson lilemong tse fetileng.

Jwale thuto ya hao ehlile e pakeng tsa kgokagano pakeng tsa lefutso le thuto ya sesole sa mmele. Na o ka re bolella hore na ke eng e o susumeditseng ho batlisisa hore na phetoho ya LRRK2 le GBA1 di ama karabelo ya sesole sa mmele jwang? Haholo-holo tabeng ya ho pepesehela ntho e ka ntle, e leng baktheria tabeng ena?

Ngaka Rebecca Wallings: E, ruri. Ke tla qala ka hore na ke hobane'ng ha LRRK2 le GBA, kahoo bakeng sa bamameli ba ka 'nang ba se ke ba tloaelana le lintlha tsena tse peli tsa lefutso tse kotsi tse amanang le lefu la Parkinson. Re nkile qeto ea ho sheba LRRK2 le GBA, hobane LRRK2 ke liphetoho tse atileng haholo tsa lelapa tse amanang le lefu la Parkinson 'me GBA ke sesosa se atileng haholo sa lefutso se amanang le Parkinson.

Lebaka leo re neng re batla ho sheba dipharologanyo tsena tse pedi tsa lefutso [00:02:00] ka nako e le nngwe ke hore ho na le ho kopana ho hongata ha tshebetso pakeng tsa diprotheine tse pedi tseo di di kenyang. Mme di bonahala di kopana haholo tsamaisong ya mmele ya ho itšireletsa mafung, LRRK2 le protheine eo GBA e e kenyang, GCase. E hlahiswang haholo tsamaisong ya mmele ya ho itšireletsa mafung, haholo-holo disele tsa myeloid.

Hape li na le karolo e sebetsang haholo baelojing ea lysosomal, 'me re tsebile e le tšimo eo LRRK2 le GBA li fetolang ts'ebetso ea lysosomal 'me liphetoho tsa tsona li ka sitisa ts'ebetso ea lysosomal li-neuron, empa hape le moelelong oa lisele tsa 'mele tsa ho itšireletsa mafung ka hare le ka ntle ho boko.

Jwalo ka laboratori, pampiri ena ka ho khetheha e tsamaisitswe ha ke ntse ke le postdoc le Malú Tansey. Ho tloha ka nako eo ke qadile laboratori ya ka mme jwale ke mosebetsimmoho le nna e leng ntho e thabisang haholo. Re ne re kgahlwa haholo ke karolo ya sesole sa mmele sa peripheral lefung la Parkinson kaha le ntse le totobala haholo dilemong tse fetileng, nka re, dilemo tse mashome a mabedi, [00:03:00] seo ha se feela hore ho ruruha ha methapo ho baka lefu la Parkinson ka kutlwisiso ya hore ha se feela sehlahiswa sa lefu la methapo le tlhahiso ya methapo, empa ha e le hantle se kenya letsoho lefung lena.

Empa ho ruruha hona ha ho felle feela tsamaisong ena ea methapo e bohareng. Re bona ho ruruha ha tsamaiso ea methapo ho bakuli mehlala ea rona ea pele ho tleliniki. 'Me lintlha tsa pele tseo re li bokeletseng pele ho pampiri ena, ka tšebelisano-'moho le Univesithi ea Sydney laboratoring ea Nicolas Dzamko, re fumane hore li-PBMC tsa bakuli tse nang le liphetoho tsena tsa LRRK2 kapa GBA1 li ne li e-na le likarabo tsena tse fapaneng ho likhothatso mabapi le likarabelo tsa tsona tsa' mele le baeloji ea tsona ea lysosomal.

Empa tlhahisoleseding eo ya pele re ne re shebile mohlomong karabelo e fokolang ya mmele ya ho itšireletsa mafung hobane ha e le hantle re ne re nka di-PBMC tsena ho bakudi, re di phuthela, mme re di phekola ka di-cytokine tse fapaneng. E leng tsela e ntle ya ho hlasimolla le ho kenya tshebetsong sesole sa mmele.

Empa re ne re batla ho fetohela ho tse ling tsa [00:04:00] tse susumetsang 'mele ea ho itšireletsa mafung tse amanang le 'mele ka kutloisiso ea hore re ne re batla libaktheria tsa 'nete, livaerase tsa 'nete, le ho utloisisa hore na lisele tsa 'mele tsa ho itšireletsa mafung li arabela joang ho tsena. Hobane re lumela hore Parkinson's e na le tšebelisano ea liphatsa tsa lefutso le tikoloho mabapi le nts'etsopele ea likotsi.

Kahoo re batla hore o utlwisise hore na diphetoho tsena tsa lefutso di ama karabelo ya mmele ya ho itšireletsa mafung jwang ho dikokwana-hloko tsa tikoloho tsa lefatshe tseo batho ba ka kopanang le tsona letsatsi le letsatsi. Jwale ke hobaneng ha pseudomonas aeruginosa ka ho kgetheha? Bakeng sa bao ba ka nnang ba sa tsebe hore na aeruginosa ke eng, ke dibaktheria tse nkang monyetla tse fumanehang hangata mobung le metsing.

Hape ke mohloli o moholo oa tšoaetso eo batho ba tla e fumana lipetleleng. Ha ho hlokahale hore ho be le lintlha tsa epidemiological tse hokahanyang Parkinson's le baktheria ena ka kutloisiso ea hore ha u ntse u pepesehela eona haholo, u kotsing e kholo ea ho tšoaroa ke Parkinson's. Empa lintlha tse tsoang lilaboratoring tsa rona lilemong tse 'maloa tse fetileng, re fumane hore, haholo-holo ka liphetoho tsa LRRK2, haeba u fa [00:05:00] pseudomonas aeruginosa ho re ho kokota ha LRRK2 mohlaleng oa toeba oa pele ho kliniki oa lefu la Parkinson, tsela eo litoeba tsena le sesole sa tsona sa 'mele li sebetsanang le baktheria ena ka eona e fapane ka ho feletseng le tsela eo ke reng toeba e ntšo ea mofuta o hlaha e tla arabela baktheria ena. Kahoo re ne re batla ho utloisisa, ho lokile, na re bona tsena le ho bakuli?

Ngaka Michele Matarazzo: Khele! Kahoo ke tlhahisoleseding e ngata. Kahoo hoa thahasellisa haholo hobane o ntse o sebetsa laboratoring ea hau 'me laboratori ea Ngaka Tansey e ntse e sebetsa tsamaisong ea' mele ea ho itšireletsa mafung ka ho fana ka mohato hape eseng feela ho sheba ho ruruha, empa kamoo lisele tsa 'mele li arabelang phephetsong, phephetso ea kantle, le phephetso ea kantle e teng lefatšeng la rona la 'nete ka ntle. Na ha ho joalo? Kahoo ke nahana hore ke mokhoa o khahlisang haholo. 'Me joale bua ka nalane. Ha re tsoeleng pele ha re feteleng thutong ka boeona. Ha re bue ka moralo. Kahoo u kenyelelitse bakuli ba nang le liphetoho tsa LRRK2 tse nang le phetoho ea GBA1, idiopathic [00:06:00] PD, taolo e phetseng hantle.

Pele re kena liphethong, na u ka hlalosa ka bokhutšoanyane hore na lihlopha tsena li khethiloe joang le hore na u ne u ikemiselitse ho bapisa eng ho tsona kaofela?

Ngaka Rebecca Wallings: E, tjhe, ruri. Kahoo ho hlakile hore batho bana ba ithaopetseng ho fana ka di-PBMC tsa bona bakeng sa phuputso ena ba ne ba lekana ka dilemo le bong. Hobane re a tseba hore ho na le dikarabelo tse fapaneng tsa mmele wa mmele dilemong tse fapaneng mme di fapane pakeng tsa banna le basadi hape. Di-PBMC tsena ka ho kgetheha di fumanwe ka tshebedisano-mmoho e tsheheditsweng ke Michael J. Fox Foundation le Roy Alcalay Univesithing ya Columbia le Tel Aviv. Le Alicia Garrido, ya sepetlele sa bongaka sa Barcelona. Batho bana ba fumanwe ka ho kgetheha bakeng sa boteng ba phetoho ya LRRK2 kapa phetoho ya GBA kapa batho ba nang le lefu la Parkinson ba sa tsejweng phetoho ya lefutso.

Mekhoa e itseng ea ho se kenyeletsoe e ne e kenyelletsa batho ba neng ba e-na le mafu a 'mele a ho itšireletsa mafung hobane ho hlakile hore seo e ne e tla ba pherekano e kholo bakeng sa mofuta oa thuto ea rona. 'Me re ile ra boela ra tlameha ho qhelela ka thoko batho ba neng ba fuoa meriana e thibelang ho ruruha. Ntho efe kapa efe e neng e tla fetola sesole sa 'mele re ne re lokela ho ba qhelela ka thoko hobane ho hlakile hore seo e ne e tla ba pherekano e kholo le ho sitisa bokhoni ba rona ba ho hlalosa lintlha tsa rona. Pampiri ena ehlile ke litholoana tsa ts'ebetso ea lilemo tse tšeletseng ea hore re sebelisane le lingaka tsena tse fapaneng tsa methapo tse fanang ka bakuli ba PBMC le rona re sebetsa ka tšebelisano 'moho le Nicolas Dzamko Univesithing ea Sydney, moo ka mekhahlelo e fapaneng ea projeke ena re neng re ntlafatsa mokhoa oa ho boloka li-PBMC tsena ka biobank, li li boloke li le cryopreserved ebe li khona ho romelloa ho ea Univesithing ea Florida ha pampiri ena e ntse e etsoa kapa Univesithing ea Sydney e le hore re ka khutlisa li-PBMC tsena ebe re etsa liteko tsa ex vivo ho tsona. E leng, ke nahana hore ke mohato o fokotsang sekhahla bakeng sa tšimo ka nako e telele. Li-PBMC [00:08:00] ha li lule li le cryorecover hantle, ha u li boloke hantle ka linako tse ling. Re ile ra tlameha ho ntlafatsa mokhoa ona e le hore re tle re fumane chai e ngata le ho phela hantle ha li-PBMC. 'Me seo ka bosona se nkile lilemo tse 'maloa ho se lokisa le ho etsa bonnete ba hore re ka tsamaisa liteko tsena ka nako e le' ngoe ho pholletsa le litsi tse peli tse fapaneng le ho etsa bonnete ba hore re khona ho bona li-phenotype tse tšoanang, re ile ra khona ho pheta-pheta liphuputso tsa e mong le e mong. Kahoo pampiri ena e ne e le mosebetsi oa lerato.

Ngaka Michele Matarazzo: E. Jwale, pele o kena diphuputsong, o ne o lebeletse eng? Mme mohlomong potso ke hore, na o ne o lebeletse ho ba le diphetho tse tshwanang pakeng tsa LRRK2 le GBA kapa phapang efe kapa efe eo o neng o se o ntse o nahana hore o ka ba teng.

Ngaka Rebecca Wallings: Eo ke potso e ntle haholo. Mabapi le moelelo oa li-PBMC tsena, re li phuthetse 'me ra li phekola ka koloi kapa pseudomonas aeruginosa. Empa hape re ile ra li phekola hammoho ka metsoako e fapaneng e tla shebana le. domain ea LRRK2 kinase kapa motsoako o itseng o tsejoang ka ho [00:09:00] ho eketsa ts'ebetso ea GCase.

Hobane ka liphetoho tsena tsa GBA, o na le phokotseho mosebetsing oa GCase enzyme oo liphatsa tsa lefutso tsa GBA li o kenyang. Kahoo, mabapi le mekhoa ena e fapaneng ea phekolo, ho sa tsotelehe hore na re bona mefuta efe, re ne re nahana hore mekhoa ena ea phekolo e tla e ntlafatsa. 'Me seo re neng re se lebeletse ho se bona se tlalehiloe lipampiring tse fetileng, sehlopha sa Matt Lavoie se ntseng se le Univesithing ea Florida, e le se seng sa lihlopha tse tlalehileng sena, se bontšang hore liphetoho tsa LRRK2 li khona ho fetola tšebetso ea GCase.

Kahoo batho ba se nang liphetoho tsa GBA1 empa ba na le phetoho ea LRRK2 ho bonahala eka ho na le ts'ebetso e fetotsoeng ea GCase ho batho bana. Kahoo ho hlile ho na le mofuta o itseng oa kopano le mofuta oa puisano lipakeng tsa liprotheine tsena tse peli haholo-holo ho lysosome. Kahoo re ne re lebeletse ka botlalo hore kalafo ea meriana ena e tla ntlafatsa li-phenotypes lihlopheng tse fapaneng tsa bakuli.

Ngaka Michele Matarazzo: Mme pele re kena diphethong, ke dula hanyane mekgweng ena hobane e kgahla haholo. E nngwe ya dintho tseo ke di boneng [00:10:00] ke hore LRRK2 kaofela e ne e le phetoho e tshwanang, G2019S, ha ho GBA1 ho ne ho ena le mefuta e fapaneng ya phetoho.

Na u nahana hore seo se bolela ho fapana ho itseng hobane liphetoho tseo tse fapaneng ha li thibele ts'ebetso ea GCase boemong bo tšoanang.

Ngaka Rebecca Wallings: E. U fihlile moo o batlang teng. Ka 'nete. Kahoo joalo ka ha u boletse, ka liphetoho tsa LRRK2 re khonne ho ba le bajari bohle ba G2019S. Ke phetoho e tloaelehileng haholo ho feta liphetoho tsohle tsa LRRK2. Kahoo ho ne ho utloahala hore re khone ho ba le G2019S e ngata. Ka bomalimabe ha u sebetsa le bakuli, u tlameha ho sebetsa ka seo u nang le sona.

'Me ho ka be ho bile monate hoja re ka be re arotse bakuli ba GBA ka lihlopha ho latela phetoho ea bona e ikhethang ea GBA. Hobane u nepile, liphetoho tsena tsa GBA li fokotsa ts'ebetso ea GCase ka lebelo le fapaneng. 'Me re bone phapang e ngata ho bakuli ba rona ba GBA,' me re nahana hore e susumetsoa haholo-holo ke liphetoho tsa bona tse fapaneng tsa GBA.

Empa ka bomalimabe, kaha re ne re e-na le bakuli bana, re ne re se na matla a lekaneng a ho arola [00:11:00] ka phetoho ka 'ngoe. Phuputso e tsoelang pele e tla sheba seo hobane re batla ho utloisisa hore na sepheo se seholo sa ka le Lab ea Malu se leka ho utloisisa hore na likarabo tsena tse fapaneng tsa 'mele oa ho itšireletsa mafung li ka kenya letsoho joang ho fapaneng hoo re ho bonang lefung la Parkinson, ka kutloisiso ena ea bongaka, ka kutloisiso ea pathological hape.

Kahoo re hlile re batla ho utloisisa hore na liphetoho tsena tse fapaneng li etsa eng hobane re lumela hore ho tla ba le likarabelo tse fapaneng, haholo-holo tsamaisong ea 'mele ea ho itšireletsa mafung.

Ngaka Michele Matarazzo: Ho lokile. Re labalabela ho fumana diphuputso tse ding tse phatlaladitsweng ke wena le sehlopha sa hao. Jwale, ha re yeng diphethong tsa ena. Ho etsahetseng ha o sheba phetoho ya GBA1 le karabelo ya mmele ya ho itšireletsa mafung?

Ngaka Rebecca Wallings: Ke tla leka ho e akaretsa ka bokhutšoanyane ka lintlha tsa bohlokoa. Hobane ke na le bonnete ba hore ha u ntse u bala pampiri ena, ho na le lintho tse ngata tse fumanoeng. Re na le lihlopha tse fapaneng tse fapaneng, mekhoa e fapaneng ea phekolo, mefuta e fapaneng ea lisele tsa 'mele ea ho itšireletsa mafung. Re shebile li-readout tse fapaneng. Ke pampiri e nang le liphello tse ngata, kahoo ke tla e boloka e le ea bohlokoa.

E 'ngoe ea lintho tseo re li fumaneng e ne e le e 'ngoe ea lintho tse sa makatseng haholo-holo li-PBMC tsa GBA Parkinson, ha re li phekola ka pseudomonas aeruginosa, li ne li e-na le tlhahiso e eketsehileng ea li-cytokine ka har'a sebui. Kahoo li ne li e-na le karabelo e eketsehileng ea ho ruruha ho pseudomonas aeruginosa.

Seo e ne e se ntho e makatsang ka ho fetisisa eo re e boneng hobane ho na le lingoliloeng tse ngata tse fanang ka maikutlo a hore ho na le karabelo e eketsehileng ea ho ruruha lefung la Parkinson. Ho na le ho ruruha ho eketsehileng. E ka 'na ea tlatsetsa ho ruruha ha methapo ea kutlo le ho senyeha ha methapo ea kutlo ho latelang hoo re ho bonang bokong.

Kahoo seo se ne se sa makatse haholo. Se neng se makatsa le ho feta ke hore ha rea ​​ka ra bona mefuta e mengata haholo ea li-cytokine secretion phenotypes ho bakuli ba LRRK2. Ha e le hantle, ho tse ling tsa li-cytokine, kahoo ka TNF le IO 10, ho ne ho batla ho fokotseha karabelong eo LRRK2s e neng e hlile e ntša ka li-cytokine tsa tsona. E leng, mohlomong ke tla bua ka seo hamorao ha u botsa ka litlamorao tsa liphuputso tsena [00:13:00]. Kahoo ho bonahala eka LRRK2 le GBA li ne li arabela ka tsela e fapaneng haholo, e leng se neng se makatsa ka bosona ha re nahana hore rea tseba hore LRRK2 le GBA li kopana litseleng tse tšoanang haholo empa ho bonahala li sa arabele ka tsela e tšoanang hantle, bonyane ho pseudomonas aeruginosa.

Kahoo seo ka bosona se ne se thahasellisa haholo. Se neng se boetse se sa makatse ke hore motsoako oo re neng re o sebelisa ho eketsa ts'ebetso ea GCase o ne o bonahala o sa etse letho ho bakuli ba GBA. Re bone likarabelo tsena tse fetotsoeng tsa cytokine. Re bone RAB10 e fetotsoeng ea phospho e itšetlehileng ka GBA e leng substrate ea aa kinase ea LRRK2.

Kahoo ho bonahala eka GBA e fetola ts'ebetso ea LRRK2 ka tsela e itseng liseleng tsena tsa 'mele. Empa ha re li otla ka sesebelisoa sa ho itšireletsa mafung sa GCase, ha rea ​​​​ka ra bona karabelo e kaalo. 'Me e' ngoe ea lintho tseo re li tšohlang mabapi le hore na ke hobane'ng ha sena se ka etsahala ke hore ho ka 'na ha e-ba le karabelo ea puseletso ea [00:14:00] ho tsoa ho li-enzyme tse ling tsa lysosomal ho loantša 'nete ea hore ho na le ho se sebetse hantle ha lysosomal ho bakoang ke ts'ebetso ena ea GCase, ebe ka ho kenya tšebetsong GCase, u batla u fihla sehlohlolong. Hore lysosome e se e qalile ho iphelisa le ho ipoloka e thabile. Kahoo boteng ba sesebelisoa sena sa ho itšireletsa mafung sa GCase ha bo etse hakaalo.

Se neng se hlile se thahasellisa ke hore ha re ne re nka phetoho ea LRRK2, li-PBMC tse fetotsoeng tsa LRRK2, 'me re li phekola ka sesebelisoa sa GCase, re bone likarabo tse fapaneng haholo. Re bone keketseho ea polelo ea MHC2 holim'a lera la plasma la mefuta e fapaneng ea monocyte.

Mme ho bamameli ba ka 'nang ba se tsebe ka MHC2 ke jini ea toeba, empa e le HLA-DR ho batho. Ke motsoako o hlahisang antigen o hlahisoang liseleng tse hlahisang antigen. 'Me re bone keketseho ho sena ha re phekola PBMCs ea LRRK2 mutant carrier ka sesebelisoa sena sa GCase.

Mme re bua [00:15:00] ka hore na ke hobaneng seo se ka etsahala, ka lebaka la taba ea hore ho na le ho se sebetse hantle ha lysosomal ho bakuli ba LRRK2, boteng ba mofuta ona oa activator oa GCase bo qala tsamaiso eo 'me bo lumella li-antigen tsena tse fapaneng tse ntseng li sebetsoa ka har'a lysosome tseo hamorao li fetisetsoang ho plasma membrane ho li hlahisa liseleng tsa T.

Re nahana hore mofuta oo oa ho qala tsamaiso eo. Kahoo taba ea hore re khonne ho bona seo ho LRRK2, empa GBA e batla e bile le phello ena ea siling eo re neng re sa khone ho e bona, e ne e le e khahlisang haholo. hobane e bontša hore ho na le puisano e rarahaneng haholo pakeng tsa liprotheine tsena tse peli 'me haholo-holo ha li fetotsoe, e hlokang karohano e eketsehileng ho utloisisa moo li buang teng le hore na ke hobane'ng ha ho otla LRRK2 ka li-activator tsa GCase ho etsa ntho e le' ngoe, empa ha ho etse joalo ho liphetoho tsa GBA tse nang le GCase e nyane.

E ne e le tlhokomeliso e makatsang 'me re ntse re itlhokomela.

Ngaka Michele Matarazzo: E. Ke nahana hore sena se bula tšimo bakeng sa mehopolo e mecha le ho nchafatsa khopolo-taba e tla qala merero e mecha. 'Me ha e le hantle u 'nile ua hlalosa ka ho hlaka hore na GBA le LRRK2 ke liphatsa tsa lefutso tse amanang haholo le lefu la Parkinson, empa ho ea ka pono ea bongaka, li boemong ba motho ka mong tse sa khetholleheng ho Parkinson's e idiopathic. Empa boemong ba sehlopha, li na le liphapang tse itseng. 'Me mohlala, rea tseba hore GBA e na le mofuta o fapaneng oa phenotype e seng ea motor. LRRK2 ha e le hantle e fapane le pono ea e seng ea motor, li atisa ho etsa betere hanyane.

Kahoo na u nahana hore liphapang tsena tseo u li bonang ho latela pono ea 'mele ea ho itšireletsa mafung le ea ho ruruha li amana le phenotype, ka lehlakoreng le leng. Hape ha li fapane feela le pono ea phenomenological, empa li boetse li fapane haeba u sheba batho ba boko ba nang le LRRK2, mohlala, ba atisa ho ba le palo e nyane kapa e tlase ea alpha synuclein aggregation ha e bapisoa le idiopathic PD kapa ho GBA-PD, moo synuclein e lokelang ho ba protheine e kholo ea [00:17:00] e kopantsoeng 'me haeba u sheba lintlha tsa morao-rao ka tlhahlobo ea alpha synuclein seeding u tla ba le palo e phahameng hanyane ho feta idiopathic Parkinson's disease le batho ba fetohileng GBA. Kahoo u nahana hore pathological le phenomenology li na le seo li se etsang mona le seo re se bonang karabelong ea 'mele ea ho itšireletsa mafung.

Ngaka Rebecca Wallings: Ehlile. Ho hlakile hona joale, ntho e 'ngoe le e 'ngoe eo ke tla e bua ke khopolo-taba. Ke khopolo-taba, ho hlakile. Kahoo pampiri e 'ngoe eo, mongoli oa pele oa pampiri ena e neng e le Ngaka Julian Mark, eo ka nako eo e neng e le seithuti sa PhD ea MD ho Malu's Lab eo ke ileng ka ba le tlotla ea ho mo okamela kaha ke ne ke le postdoc le eena.

O ne a e-na le pampiri e 'ngoe e ileng ea tsoa pejana hanyane ho feta pampiri ena. Re ne re se na liphetoho tsa LRRK2 kapa GBA pampiring ena. Re ne re e-na le bakuli ba Parkinson ba idiopathic hammoho le batho ba nang le RBD. Kahoo bothata ba boroko ba boitšoaro ba REM e le mofuta oa sehlopha sa prodromal. Ebe re laola methapo ea kutlo hantle. 'Me re entse mofuta o tšoanang oa paradigm ea liteko tekong ena ka ho khetheha [00:18:00], re ne re sa sebelise baktheria, re ne re sebelisa li-cytokine ho hlasimolla sesole sa 'mele.

Empa seo Julian a se entseng ke hore o ile a arola batho ba neng ba e-na le Parkinson's ka lihlopha, a ba arola ka lihlopha ho latela hore na ba ne ba e-na le Parkinson's pele. Kahoo ba ile ba fumanoa ba e-na le seo re neng re se bitsa lefu la Parkinson's le itekanetseng. Kahoo ba ne ba e-na le Parkinson's ka lilemo tse fetang 10.

Kahoo ba ne ba le mothating o fapaneng oa tsoelo-pele ea bongaka. 'Me seo a se fumaneng ke hore, bonyane ka tsela eo lisele tsena tsa 'mele li neng li ntša li-cytokine ka eona, ke hore ho ne ho e-na le kamano e ntle haholo pakeng tsa palo ea li-cytokine tse neng li hlahisoa le lintlha tsa batho bana ba UPDRS.

Kahoo ho ne ho bonahala eka ha ho se sebetse hantle ha sesole sa 'mele ho ntse ho le teng, matšoao a mangata a kliniki a ne a hlaha ho batho bana. 'Me na seo se susumetsoa ke liphapang tsamaisong ea' mele ea ho itšireletsa mafung ka boeona, kapa ke hobane feela ba fapane hanyane ka lilemo. Hobane ho hlakile hore batho ba neng ba le lefung la Parkinson [00:19:00] le itekanetseng ba ne ba se ba holile hanyane, ho hlakile hore ke bona ba ileng ba tšoaroa ke lefu la Parkinson la pele.

Na e ne e le sehlahisoa sa tsoelo-pele ea 'mele le tlhahiso ea methapo ea kutlo le keketseho ea tsoelo-pele ea mafu e khutlisetsang tsamaisong ea 'mele ea ho itšireletsa mafung? Ha re so kholisehe ka botlalo, empa ho bonahala eka liphetoho karabelong ea 'mele ea ho itšireletsa mafung li na le kamano e itseng le li-phenotype tsena tsa kliniki tseo re li bonang. 'Me re nahana ka botlalo hore sena le sona se tla ba joalo ha re sheba liphetoho tse fapaneng tsa bakuli.

Kahoo haeba re na le batho ba nang le liphetoho tsa GBA, LRRK2, re lebeletse ka tieo hore re tla bona likarabo tse fapaneng haholo tsa 'mele oa ho itšireletsa mafung ho latela boemo ba liphatsa tsa lefutso, boemo ba lefu. 'Me e 'ngoe ea merero e meng eo re tla e qala likhoeling tse' maloa tse tlang laboratoring ea ka ke hore re leka ho utloisisa hore na matšoao a sesole sa 'mele se tsofalang, sesole sa 'mele se tsofalang se utloahala joang e le mokhoa o sa reroang oa ho e hlalosa, empa ha e le hantle re thahasella haholo ho senescence le mokhathala oa lisele tsa 'mele oa ho itšireletsa mafung le khopolo ena ea hore [00:20:00] ho na le karabelo ea 'mele ea ho itšireletsa mafung e hatelletsoeng e etsahalang ho bakuli ba itseng. 'Me re tla sheba li-phenotype tsena liphetohong tse fapaneng tsa LRRK2, liphetoho tsa GBA, lefu la Parkinson le sa tloaelehang, banna khahlanong le basali, ho leka ho utloisisa hore na li-phenotype tsena tse fapaneng tsa 'mele oa ho itšireletsa mafung li amana joang le tsoelo-pele ea kliniki le ea pathological hammoho le ho utloisisa hore na e kenya letsoho joang ho ho se tšoane hona.

Ngaka Michele Matarazzo: Ho lokile, mosebetsi o mongata o ntse o tsoela pele. Jwale e nngwe ya dintho tseo o di bontshang ke diphetho tsa hore phetoho ya lefutso le yona e bopa tsela eo sesole sa mmele se arabelang ka yona ho pathogen. O nahana hore see se re bolella eng ka karolo ya ditshwaetso kapa ho pepesehela tikoloho ho Parkinson's?

Ngaka Rebecca Wallings: Ke nahana hore e bontša hore ho na le tšebelisano-'moho ea liphatsa tsa lefutso ka tikoloho, haholo-holo ha ho tluoa tsamaisong ea 'mele ea ho itšireletsa mafung lefung la Parkinson. Ke nahana hore LRRK2 ke mohlala o motle haholo oa ho totobatsa ntlha eo re tsebang hore liphetoho tsa LRRK2 ha li kenelle ka botlalo.

Mme rea tseba hore liphetoho tsa LRRK2 [00:21:00] li boetse li amahanngoa le tšoaetso e fapaneng le mafu a mang a amanang le ho ruruha joalo ka lefu la Crohn le colitis e bakoang ke ulcerative. E ithutiloe hantle haholo lefapheng la lefuba. Rea tseba hore LRRK2 e ikarabella ka mokhoa o sebetsang bakeng sa likarabelo tsa 'mele oa ho itšireletsa mafung le likarabelo tsa tšoaetso e fapaneng. 'Me ke nahana hore ka boyona ke bopaki bo boholo bo bontšang hore ho na le karolo ea tšoaetso le mefuta ena ea lintho tse bakang ho ruruha tikolohong lefung la Parkinson.

Empa hape, ke nahana hore haeba re sheba feela lintlha tsa mafu a seoa, joalo ka ntaramane ea Spain mohlala, moo re bonang hore na seo se ne se etsahala neng ho bile le keketseho e kholo ho batho ba fumanoeng ba e-na le lefu la Parkinson lilemong tse latelang, e leng se bontšang hore ho pepesehela tšoaetso e sa foleng le ho ruruha ho sa foleng ho latelang ho hlile ho beha batho ba seng ba ntse ba le kotsing, mohlomong ba nang le lefu la Parkinson ka liphatsa tsa lefutso, hore ebe ba tšela moeli oo ho ea ba le lefu la Parkinson le ho fumana tlhahlobo eo ea bongaka.

Ngaka Michele Matarazzo: [00:22:00] Ho lokile. Jwale, ke labalabela ho tseba hore o se o senotse tse ding tsa diporojeke tseo o ntseng o sebetsa ho tsona bakeng sa bokamoso. O ka re potso e latelang ya bohlokwa e hlokang ho rarollwa kamora mosebetsi ona ke efe?

Ngaka Rebecca Wallings: Tjhe, ruri. E 'ngoe ea lintho tseo laboratori ea ka le laboratori ea Malu li shebaneng haholo le tsona ke hore na re shebana joang le sesole sa 'mele, hape le ho mang, le neng. Ke boletse e 'ngoe ea lipampiri tse ling tsa Julian moo re ileng ra sheba batho ba nang le RBD 'me ra ba bapisa le batho ba nang le lefu la Parkinson la pele kapa le itekanetseng.

Mme seo re se boneng se ne se kgahla haholo mme se fetotse tsela eo ke shebang ho ruruha ka yona lefung la Parkinson. Seo re se fumaneng ke hore batho ba nang le RBD ba ne ba ena le mofuta ona wa karabelo e matla ya sesole sa mmele ho di-activator tse fapaneng tsa sesole sa mmele. Empa ha o ntse o tloha ho RBD mme o sheba batho ba pele ba Parkinson le ba mahareng ba Parkinson le dikarabelo tsa bona tsa sesole sa mmele tsa PBMC, e ne e batla e le mofuta ona wa ho sebetsa ho matla ho latelwang ke kgatello ena e latelang ka mofuta ona wa mohato ka mohato moo o nang le ts'ebetso ena e kgolo ya sesole sa mmele ho RBD.

Empa ha o ntse o tloha ho RBD ho ya ho Parkinson ya pele ho ya ho Parkinson e itekanetseng, e ntse e hatelloa le ho feta. Mme seo se ne se makatsa haholo hobane re nahana hore boholo ba lefapha bo nka ho ruruha e le ntho e sebetsang haholo. Ho a eketseha. Ke ntho e hlokang ho hatelloa.

E hloka ho hlakoloa. Ke ka lebaka leo mekhoa e mengata ea phekolo ea bongaka e fihletseng liteko tsa kliniki tsa mohato oa bobeli e nkileng mokhoa ona oa ho thibela ho ruruha. Empa ha ho le e 'ngoe ea liteko tseo tsa bongaka e hlahisitseng litholoana tse tšepisang. Ke nahana, 'me khopolo-taba ea ka ea laboratori eohle ke hore re ntse re shebile ho ruruha ka tsela e fosahetseng. Ho bonahala eka lilemong tsa prodromal tse lebisang ho Parkinson's, e, ho na le ho ruruha ho sa foleng ha tsamaiso ea 'mele ho etsahalang. Ho na le likarabo tse matla tsa 'mele tsa ho itšireletsa mafung. Empa ntho e le 'ngoe e etsahalang [00:24:00]' meleng oa motho, ha ho tobane le ho ruruha ho sa foleng ka kakaretso. Empa haeba u kopanya seo le tsamaiso ea 'mele ea ho itšireletsa mafung e tsofetseng, eo ka tlhaho e tlang e hatelloa haholoanyane ha re ntse re tsofala.

Sistimi ea 'mele ea ho itšireletsa mafung e tla ikamahanya le maemo. E tla lula e leka ho fetola likarabo tsa eona e le hore e khaotse ho senya moamoheli. Hobane ke eona ntho ea bohlokoa ka ho fetisisa, na e batla ho sireletsa moamoheli, na ha ho joalo? Kahoo haeba e hlaseloa ke ho ruruha hona ho sa foleng, ho na le ho sebetsa ho feteletseng hona ka lilemo le lilemo, ha nako e ntse e ea sesole sa 'mele se tla ikamahanya le maemo 'me se tla lefella ka ho ikgatella.

'Me boholo ba lipatlisiso tsa ka ke lengolo la postdoc le Malu leo ​​ke ntseng ke sebetsa ho lona hona joale laboratoring ea ka le bontšang hore ho ka 'na ha e-ba le khatello ea sesole sa 'mele ho etsahalang ho batho ba nang le Parkinson's, eo, ha ke bua joalo, batho ba bang ba ncheba ka mokhoa o qabolang hanyane ebe ba re, u bolela'ng?

Hase seo lefapha le ntseng le se bua dilemo tse 10-20 tse fetileng, empa ho bonahala eka ho na le ho hloleha ha sesole sa mmele sa batho ba nang le Parkinson ho rarolla ho ruruha, e leng bothata. Ho bonahala ho na le ho ruruha hona ho sa foleng ha maemo a tlase qalong hoo kamehla ho leng teng [00:25:00], empa haeba o ba otla ka tshwaetso, ho kenngwa tshebetsong ha cytokine, ho sa tsotelehe phephetso ya sesole sa mmele, ho bonahala eka ho batla ho na le ho hloleha ho arabela le ho rarolla ho ruruha ho latelang, ho bolelang hore ho ruruha ho sa foleng ho dula feela moo. Ka nako e telele. Kahoo ho ena le ho leka ho hatella sesole sa mmele se ka nnang sa hatellwa, mokgwa wa laboratori ya ka mme re leka ho utlwisisa hore na ena ke tsela e nepahetseng ya kalafo ya ho e shebana le Parkinson, empa ha e le hantle re batla, nke ke ka re ho kenya tshebetsong sesole sa mmele, empa ho ntjhafatsa sesole sa mmele.

Leka ho e khutlisetsa boemong ba homeostasis moo e khonang ho arabela liphephetsong tsa 'mele oa ho itšireletsa mafung ka tsela eo e kileng ea etsa ka eona ha e sa le monyenyane haholo, ke nahana hore ke lentsoe le hlalosang sena.

Ngaka Michele Matarazzo: Kahoo ho e-na le ho sebelisa mohato oo oa ho ruruha haholo e le monyetla oa ho o thibela ke ho qoba ho o thibela hamorao.

Ngaka Rebecca Wallings: E. Kahoo ke hona moo, re e shebaneng neng [00:26:00] mme re e shebana jwang e hlahang potsong. Kahoo tsela eo, mme ena ke tsela e nolofaditsweng haholo ya ho e hlalosa, empa tsela eo ke e nahanang ka yona ka hloohong ya ka ke haeba re nahana ka ho shebana le sesole sa mmele ho batho ba kotsing ya ho Parkinson's, kahoo mekhahlelo ya prodromal moo ho nang le ho hloleha hona ho bakang ho ruruha hona ho sa foleng.

Ho batho bao, ho utloahala ho leka ho hatella sesole sa 'mele hobane re batla ho felisa ho ruruha hoo ho sa foleng. Empa ho bonahala bonyane moelelong oa lipatlisiso tsa ka, hona joale boholo ba lipatlisiso tsa ka bo shebane le liphetoho tsa LRRK2. Kahoo hore na sena se amana le liphetoho tse ling tsa lefutso kapa Parkinson's e sa tloaelehang kapa e sa tloaelehang, ha re so tsebe hantle.

Empa ho bonahala bonyane ka liphetoho tsa LRRK2 tseo re ntseng re ithuta tsona laboratoring ea ka, ho bonahala eka hang ha lefu la Parkinson le qala 'me ho na le matšoao a kliniki' me ba fumane tlhahlobo eo, ho bonahala eka litsamaiso tsa 'mele tsa ho itšireletsa mafung li na le mofuta ona oa phenotype o hatellang.

Kahoo mohlomong, ho leka ho sebelisa mokhoa oo oa ho thibela ho ruruha [00:27:00] le batho bao ho ke ke ha nepahala, ho tla hlokahala hore u leke phekolo e 'ngoe ho khutlisetsa sesole sa 'mele boemong bo sebetsang hantle ka ho eketsa ts'ebetso. hobane ha u batle ho eketsa ts'ebetso le sesole sa 'mele se seng se sa sebetse hantle, tšehetsa.

Ke moo re eang teng. E.

Ngaka Michele Matarazzo: Ho lokile. Becky, kea leboha haholo. Haeba o ne o lokela ho kgetha molaetsa o le mong oo o batlang hore ngaka kapa mofuputsi ya nang le thahasello sebakeng sena a o nke thutong ya hao le mosebetsing wa hao, oo e ne e tla ba ofe?

Ngaka Rebecca Wallings: Ke batla hore batho ba utloisise hore sesole sa 'mele se ka ntle ho 'mele se tlatsetsa lefung la Parkinson. Boholo ba lipatlisiso tsa rona joale bo bontša hore ke ho ruruha ha 'mele ho mafu a Parkinson le a mang a methapo ea kutlo ho amehang ka lebaka la tlhaho. Hase feela ho ruruha ha methapo ea kutlo ka har'a CNS, ho boetse ho etsahala ka ntle ho boko, e leng seo ke nahanang hore se bula monyetla o moholo oa litlamorao tse ka bang teng tsa phekolo.

Sistimi ea 'mele ea ho itšireletsa mafung e ka ntle ho boko e bonolo haholo ho e sheba [00:28:00]. Ho e-na le ho leka ho shebana le sesole sa 'mele se ka hare ho boko. Kahoo haeba re ka leka ho utloisisa hore na sesole sa 'mele sa ka ntle se kenya letsoho joang mafung ana le hore na re ka a shebana joang le lefu lena, ke nahana hore le tla bula mekhoa e mengata ea phekolo e fumanehang habonolo.

Ngaka Michele Matarazzo: Becky, ke leboha haholo ha o bile le nna kajeno. E ne e le puisano e monate haholo ka sehlooho se amehang haholo le se sa buuoeng hantle le se sa utloisisoeng hantle. Nka re. 

Ngaka Rebecca Wallings: Ke leboha haholo. E bile monate.

Ngaka Michele Matarazzo: Ho lokile, re buisane ka pampiri ya Parkinson's Linked LRRK2 le GBA1 diphetoho e fetola karabelo ya mmele ya ho itšireletsa mafung ho Pseudomonas aeruginosa e phatlaladitsweng ho Movement Disorders Journal.

Kahoo ruri kea u mema hore u ee u shebe 'me kea leboha ha u mametse. [00:29:00] [00:30:00]